James Sunderland chega à cidade de Silent Hill, no estado do Maine, após receber uma carta de sua esposa, Mary, apesar de ela ter sofrido de uma doença terminal e ter falecido três anos antes. A carta afirma que Mary está esperando por James em seu “lugar especial”, o que o deixa confuso, pois toda a cidade de Silent Hill era considerada o “lugar especial” do casal. Embora James questione a possibilidade de a carta ser uma brincadeira de mau gosto feita por alguém com um senso de humor distorcido, ele percebe que a caligrafia é, sem dúvida, a de Mary e que o autor da carta sabe que James havia prometido retornar a Silent Hill com ela, promessa que jamais foi cumprida.
Após deixar o mirante da cidade e seguir a pé em direção a Silent Hill, James entra em um cemitério, onde conhece Angela Orosco, uma jovem nervosa que veio à cidade em busca de sua mãe desaparecida. Angela o alerta de que há algo “errado” com a cidade e de que o local pode ser perigoso. James, no entanto, ignora os avisos, afirmando que não se importa com o perigo, pois também está procurando alguém que desapareceu.
Ao chegar a Silent Hill, James percebe que a cidade não é mais a mesma de anos atrás. Além da estranha e constante neblina, o local aparenta estar apodrecendo, abandonado e decadente. Criaturas macabras, vagamente humanoides, perambulam pelas ruas e tentam atacá-lo sempre que possível. Ao descobrir que o caminho para seu primeiro destino, o Parque Rosewater, à beira do lago, está bloqueado, James decide atravessar um complexo de apartamentos para alcançar o que acredita ser o “lugar especial” mencionado por Mary em sua carta.
Dentro dos apartamentos, James encontra brevemente uma garotinha, que pisa em sua mão antes de fugir. Pouco depois, ele se depara com Pyramid Head, uma criatura humanoide cuja cabeça está completamente coberta por um enorme capacete metálico em forma de pirâmide. Mais adiante, James conhece Eddie Dombrowski, um jovem que está vomitando em um dos banheiros do prédio. Eddie reage de forma defensiva quando James questiona a presença de um cadáver dentro da geladeira de um dos apartamentos. Em outro edifício, James reencontra Angela, que está deitada diante de um grande espelho, segurando uma faca e contemplando o suicídio. Tentando convencê-la a não cometer tal ato, James consegue persuadi-la a lhe entregar a faca para sua própria segurança. Angela, então, foge em pânico para continuar sua busca pela mãe.
Após sair do prédio, James encontra novamente a garota que havia visto antes, cantarolando sozinha sobre um muro coberto de pichações. Frustrado, ele a confronta, e a menina revela que conhece Mary e afirma que James “nunca a amou de verdade”. Em seguida, ela salta para o outro lado do muro antes que James consiga obter mais informações.
Ao finalmente chegar ao Parque Rosewater, James conhece uma mulher chamada Maria, que se parece quase exatamente com sua falecida esposa Mary, porém veste roupas mais provocantes e demonstra uma postura mais arrogante. Durante o tempo que passam juntos, Maria demonstra conhecimento sobre assuntos que apenas James ou Mary poderiam saber e adota um comportamento sedutor em relação a ele. Maria passa a acompanhar James em sua tentativa de alcançar o segundo possível “lugar especial”, o Hotel Lakeview, onde ele e Mary se hospedaram no passado. James entra na Pete’s Bowl-O-Rama, onde reencontra Eddie. Ele também avista a garota novamente, que foge ao perceber sua presença. Eddie revela que o nome da menina é Laura. Do lado de fora, Maria afirma ter visto Laura e, preocupada com ela, incentiva James a persegui-la.
Após atravessarem o Heaven's Night, James e Maria veem Laura entrar no Hospital Brookhaven e decidem segui-la. Durante a exploração do hospital, Maria passa mal e descansa em um dos quartos. James encontra Laura em outro cômodo, mas se irrita quando ela afirma ter conhecido Mary durante o último ano, o que contradiz sua crença de que Mary morreu três anos antes. Como resposta, Laura o tranca em uma sala repleta de monstros cobertos, pendurados em jaulas suspensas, sob o pretexto de procurar uma carta de sua esposa.
Após derrotar as criaturas, o hospital sofre uma transformação súbita para o Otherworld. James retorna ao quarto onde Maria estava, mas a encontra desaparecida. Mais tarde, ele a reencontra no subsolo do hospital, onde Maria demonstra raiva, acusando-o de tê-la abandonado e afirmando que James não parece se importar com o fato de ela estar viva após, aparentemente, ter morrido. Após se acalmar, ambos continuam a procurar por Laura. Nesse momento, Pyramid Head surge e persegue James e Maria pelos corredores do subsolo. Durante a tentativa de fuga por meio de um elevador, a criatura assassina Maria brutalmente. Sozinho novamente e abalado pela perda, James decide retomar seu objetivo inicial de encontrar Mary. Ele deixa o hospital e encontra uma chave enterrada sob uma estátua no Parque Rosewater, que o conduz à Sociedade Histórica de Silent Hill.
A Sociedade Histórica leva James a duas áreas interligadas: a Prisão de Toluca e um labirinto, onde Pyramid Head reside. Nesse local, James encontra Maria novamente, milagrosamente viva e presa em uma cela, saudando-o com lembranças relacionadas a Mary. Maria afirma que apenas se separaram no subsolo do hospital e que não foi morta. James promete libertá-la, mas, ao contornar a cela, descobre que ela foi misteriosamente assassinada. Por meio de um artigo de jornal, James descobre que Angela matou seu pai, que a abusava sexual e fisicamente com a cumplicidade de sua mãe. James salva Angela de uma representação monstruosa de seu pai, após o que ela se torna hostil. Angela expressa sua desconfiança em relação a James e aos homens em geral, afirmando que, em sua experiência, eles “só queriam uma coisa”. Ela também acusa James de ser um mentiroso que “não queria mais Mary por perto”, antes de partir.
Próximo ao fim do labirinto, James encontra Eddie, que sofreu um colapso mental após uma vida marcada por bullying e abusos verbais devido à sua aparência física e ao fato de estar acima do peso. Eddie revela que matou o cachorro de um jogador de futebol que o intimidava e, em seguida, atirou no dono do animal. Torna-se evidente que Eddie está mentalmente instável e disposto a matar qualquer pessoa que volte a rir dele. De forma imprudente, James questiona se Eddie “ficou louco”, o que resulta em um confronto entre os dois. James acaba matando Eddie em legítima defesa e sente-se chocado e envergonhado por ter tirado a vida de outro ser humano. Abalado, ele passa a questionar sua própria percepção dos acontecimentos que o levaram a Silent Hill. Nesse momento, a carta que supostamente recebeu de Mary se torna completamente em branco, indicando que ela nunca existiu de fato. James deixa o labirinto e atravessa o lago de barco em direção ao Hotel Lakeview, ainda na esperança de encontrar Mary.
No restaurante do hotel, James encontra Laura, que lhe entrega a carta que dizia estar procurando. A carta revela que Mary desejava adotá-la, confirmando que Laura realmente conviveu com Mary durante o último ano de sua vida. No quarto 312, James assiste a uma fita de vídeo que ele próprio deixou no hotel três anos antes. O vídeo revela que James matou sua esposa doente ao sufocá-la com um travesseiro. Por alguns instantes, ele permanece em silêncio, encarando a verdade e confrontando sua própria culpa psicológica. Laura, pronta para deixar a cidade, encontra James, que decide revelar-lhe a verdade. Furiosa, ela grita que o odeia por ter matado Mary e deixa o quarto sem dizer mais nada. O rádio que James carrega, usado para alertá-lo sobre a aproximação de monstros, emite então uma mensagem de Mary, pedindo que ele a encontre.
James explora o restante do hotel e descobre que o local está em ruínas, apodrecido e reduzido aos restos de um edifício destruído por um incêndio. Ele encontra Angela em uma escadaria em chamas, parada entre dois corpos masculinos sem pele, ensanguentados e presos a uma estrutura, simbolizando seu pai e seu irmão mortos. Angela pede que James devolva sua faca para que possa tirar a própria vida, mas ele se recusa. Enquanto Angela sobe a escadaria em chamas, James comenta que o local está “quente como o inferno”. Ela responde: “Para mim, sempre foi assim”, indicando que sua vida sempre foi um verdadeiro inferno. Angela desaparece entre as chamas, presumivelmente tirando a própria vida fora de cena.
No saguão do hotel, James encontra Maria ressuscitada mais uma vez, amarrada e gritando por sua ajuda, mas ela é imediatamente morta por dois Pyramid Heads. James compreende, então, que essas criaturas foram criadas para puni-lo por seus pecados. Ele enfrenta os dois monstros e, após serem enfraquecidos, ambos se empalam com suas próprias lanças, indicando que seu propósito foi finalmente cumprido.
James é conduzido a um corredor, onde escuta uma conversa anterior entre ele e Mary, ocorrida quando ela ainda estava viva. Na lembrança, James havia levado flores para Mary, mas ela as rejeita, gritando desesperada e afirmando que estava repugnante demais para merecê-las. Ao final da conversa, Mary implora para que James permaneça ao seu lado. A memória se encerra, e James entra em uma grande estrutura metálica com uma longa escadaria. No topo, sobre o telhado, ele encontra uma mulher semelhante a Mary, que se transforma em um monstro ao se enfurecer com ele. Após derrotar essa manifestação final, a história chega ao seu desfecho.